افزایش ۱۴.۳ برابری جذب یک نانودارو با یک روش مهندسی

به گزارش خبرگزاری صدا و سیما به نقل از ستاد نانو، این فناوری با بهره‌گیری از ترکیبی به نام ۳،۴-دی‌هیدروکسی‌بنزوئیک اسید (DHB)، سلول‌های T را در وضعیت فعال‌تر و بادوام‌تری نگه می‌دارد و در مدل‌های حیوانی سرطان، به‌ویژه در ترکیب با داروهای ایمونوتراپی، موجب کوچک‌شدن شدید و حتی حذف کامل تومورها شده است.

در سال‌های اخیر،  ایمونوتراپی سرطان به یکی از مهم‌ترین مسیر‌های درمانی در مبارزه با تومور‌ها تبدیل شده است. برخلاف بسیاری از روش‌های سنتی که مستقیماً سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهند، ایمونوتراپی تلاش می‌کند سیستم ایمنی بدن را برای شناسایی و از بین بردن سلول‌های سرطانی فعال کند.

دارو‌هایی مانند مهارکننده‌های PD-۱ نمونه‌ای شناخته‌شده از این رویکرد هستند. با وجود موفقیت‌های قابل‌توجه، مشکل مهمی همچنان پابرجاست: تنها بخشی از بیماران پاسخ مطلوبی به این درمان‌ها می‌دهند.

پژوهشگران  دانشگاه سونگ‌کیون‌کوان (Sungkyunkwan University) و دانشگاه میشیگان (University of Michigan)  در مطالعه‌ای جدید تلاش کرده‌اند یکی از عوامل مؤثر بر عملکرد سیستم ایمنی را از جایی پیدا کنند که شاید در نگاه نخست ارتباط مستقیمی با سرطان نداشته باشد: روده و میلیارد‌ها میکروب ساکن آن.

گروهی مشترک به سرپرستی یانگ سوک چو (Young Seok Cho) از دانشکده پزشکی دانشگاه سونگ‌کیون‌کوان و جیمز جی. مون (James J. Moon) از دانشگاه میشیگان، بر ارتباط میان میکروبیوم روده و عملکرد سلول‌های ایمنی تمرکز کردند. نتیجه این پژوهش، توسعه یک نانوداروی خوراکی مبتنی بر یک متابولیت طبیعی تولیدشده توسط باکتری‌های روده بود.

نتایج این مطالعه در مجله Nature Nanotechnology منتشر شده است.

متابولیت روده‌ای که سلول‌های T را تقویت می‌کند

پژوهشگران در این مطالعه ترکیبی به نام ۳،۴-دی‌هیدروکسی‌بنزوئیک اسید (DHB) را بررسی کردند. این ماده یکی از متابولیت‌هایی است که می‌تواند توسط میکروب‌های روده تولید شود.

بررسی‌ها نشان داد DHB می‌تواند بر رفتار و وضعیت متابولیکی سلول‌های T کشنده CD ۸+ تأثیر بگذارد. این سلول‌ها از مهم‌ترین نیرو‌های سیستم ایمنی برای شناسایی و نابودی سلول‌های سرطانی هستند.

یکی از مشکلات مهم در محیط تومور، خستگی سلول‌های T است. این سلول‌ها در مواجهه طولانی‌مدت با تومور و تحریک مداوم سیستم ایمنی، به‌تدریج بخشی از توانایی خود برای مقابله با سلول‌های سرطانی را از دست می‌دهند.

پژوهشگران دریافتند DHB می‌تواند این روند را تا حدی تغییر دهد و ویژگی موسوم به «حالت بنیادی» یا Stemness را در سلول‌های T افزایش دهد.

سلول‌های T دارای این ویژگی می‌توانند ظرفیت بیشتری برای بقا، تکثیر و حفظ عملکرد ایمنی داشته باشند. در نتیجه، به‌جای اینکه سلول‌های T پس از مدتی فعالیت شدید از پا بیفتند، امکان حفظ جمعیتی فعال‌تر و بادوام‌تر از آنها فراهم می‌شود.

در سطح مولکولی، پژوهشگران نشان دادند DHB با کاهش گلیکولیز، یعنی فرایند تجزیه قند برای تأمین انرژی سلول، بر وضعیت متابولیکی سلول‌های T اثر می‌گذارد. این تغییر به تنظیم مسیر سیگنال‌دهی Akt-mTORC ۱-Myc منجر می‌شود؛ مسیری که نقش مهمی در رشد، متابولیسم و عملکرد سلول‌ها دارد.

به این ترتیب، متابولیتی که منشأ آن میکروب‌های روده است، می‌تواند وضعیت متابولیکی سلول‌های ایمنی را تغییر دهد و آنها را برای مقابله طولانی‌تر با تومور آماده کند.

یک مشکل جدی: DHB خیلی زود ناپدید می‌شود

با وجود این ویژگی امیدوارکننده، استفاده مستقیم از DHB یک مشکل اساسی داشت.

این ترکیب پس از مصرف خوراکی به‌سرعت در بدن تجزیه می‌شود و تنها چند دقیقه در گردش خون باقی می‌ماند؛ بنابراین حتی اگر DHB بتواند سلول‌های T را تقویت کند، رساندن مقدار کافی و پایدار آن به بدن با چالش مواجه است.

اینجا فناوری نانو وارد ماجرا شد؛ چون ظاهراً حتی متابولیت‌های روده هم از دست مهندسان نانوفناوری در امان نیستند.

پژوهشگران ابتدا DHB را از نظر شیمیایی اصلاح کردند و آن را به یک پیش‌داروی پایدارتر تبدیل کردند. سپس این پیش‌دارو را در یک نانوامولسیون خوراکی مبتنی بر اسید اولئیک کپسوله کردند.

فرمولاسیون حاصل با نام Prodrug ۲۰۱ شناخته می‌شود.

هدف از این طراحی، محافظت از ترکیب فعال در برابر تخریب سریع، افزایش جذب آن از دستگاه گوارش و در نهایت افزایش مدت حضور آن در جریان خون بود.

نتایج نشان داد این راهکار نانویی توانست زیست‌فراهمی DHB را ۱۴.۳ برابر افزایش دهد. به بیان ساده، بدن توانست مقدار بسیار بیشتری از ماده فعال را در مقایسه با مصرف معمولی آن دریافت و حفظ کند.

این افزایش جذب، تفاوت مهمی در عملکرد درمانی ایجاد کرد.

سلول‌های T دوباره به میدان نبرد برگشتند

پژوهشگران نانوداروی خوراکی را در مدل‌های حیوانی مبتلا به چند نوع سرطان، از جمله سرطان روده بزرگ، ملانوما و سرطان پستان آزمایش کردند.

نتایج نشان داد مصرف این نانودارو باعث افزایش سلول‌های T با ویژگی‌های بنیادی و ضدتوموری شد. این سلول‌ها توانستند به سمت بافت تومور حرکت کنند و در محل تومور حضور بیشتری پیدا کنند.

در نتیجه، رشد تومور‌ها به‌شدت کاهش یافت و در برخی مدل‌ها کوچک‌شدن چشمگیر تومور‌ها مشاهده شد.

اما بخش مهم‌تر آزمایش زمانی رخ داد که پژوهشگران نانودارو را با درمان مهار نقاط کنترلی ایمنی (Immune Checkpoint Blockade) ترکیب کردند.

دارو‌های مهارکننده نقاط کنترلی ایمنی با برداشتن برخی ترمز‌های سیستم ایمنی، به سلول‌های T اجازه می‌دهند فعالیت ضدسرطانی خود را افزایش دهند. مشکل اینجاست که اگر سلول‌های T از ابتدا خسته یا از نظر متابولیکی ناتوان باشند، برداشتن این ترمز‌ها به‌تنهایی همیشه کافی نیست.

ترکیب جدید تلاش می‌کند هر دو مشکل را هم‌زمان هدف قرار دهد: یک بخش درمان، ترمز سیستم ایمنی را برمی‌دارد و بخش دیگر، یعنی نانوداروی مبتنی بر DHB، به حفظ جمعیت قدرتمندتر و بادوام‌تر سلول‌های T کمک می‌کند.

در مدل‌های آزمایش‌شده، این ترکیب توانست تومور‌ها را به‌طور کامل از بین ببرد و حتی حافظه ایمنی طولانی‌مدت ایجاد کند؛ به این معنا که سیستم ایمنی حیوانات پس از درمان توانایی بیشتری برای جلوگیری از بازگشت تومور نشان داد.

از میکروبیوم روده تا یک داروی خوراکی

اهمیت این مطالعه فقط در ساخت یک نانوفرمولاسیون جدید خلاصه نمی‌شود. پژوهشگران در واقع سه حوزه را به یکدیگر متصل کرده‌اند: میکروبیوم، ایمونولوژی و فناوری نانو.

میکروب‌های روده تنها ساکنان منفعل دستگاه گوارش نیستند. آنها مجموعه بزرگی از مولکول‌ها و متابولیت‌ها را تولید می‌کنند که می‌توانند بر فرایند‌های مختلف بدن، از متابولیسم گرفته تا عملکرد سیستم ایمنی، اثر بگذارند.

در این پژوهش، یکی از همین محصولات میکروبی به‌عنوان یک تنظیم‌کننده بالقوه سلول‌های ایمنی شناسایی و سپس با استفاده از فناوری نانو به یک داروی خوراکی تبدیل شد.

یانگ سوک چو، سرپرست پژوهش، این مطالعه را گامی برای آشکارکردن سازوکار مولکولی ارتباط میان متابولیت‌های میکروبی روده و سیستم ایمنی می‌داند. از دید او، تبدیل منابع میکروبی کمتر مورد استفاده قرارگرفته به نانودارو‌های قابل‌تولید می‌تواند زمینه‌ای برای توسعه نسل جدید درمان‌های مبتنی بر میکروبیوم فراهم کند.

البته نتایج به‌دست‌آمده در مدل‌های حیوانی به معنای اثبات اثربخشی این درمان در انسان نیست. پیش از آنکه چنین نانودارویی بتواند وارد درمان بالینی شود، باید ایمنی، دوز مناسب، پایداری، اثرگذاری در انسان و احتمال بروز عوارض ناخواسته در مطالعات بالینی بررسی شود.

با این حال، مسیر پیشنهادی پژوهشگران چشم‌انداز قابل‌توجهی دارد: به‌جای آنکه تنها به خود سلول سرطانی حمله شود، می‌توان محیط متابولیکی و توانایی سیستم ایمنی برای ادامه مبارزه با تومور را نیز هدف قرار داد.

اگر این رویکرد در مطالعات انسانی نیز موفق باشد، ممکن است در آینده شاهد نسل تازه‌ای از دارو‌های خوراکی باشیم که از مولکول‌های تولیدشده توسط میکروب‌های بدن الهام گرفته‌اند و با کمک فناوری نانو، آنها را به ابزار‌هایی مؤثر برای تقویت ایمونوتراپی سرطان تبدیل می‌کنند.

در چنین سناریویی، یکی از قدیمی‌ترین همزیست‌های انسان، یعنی میکروب‌های روده، می‌تواند به یکی از منابع مهم برای طراحی دارو‌های نسل آینده تبدیل شود؛ این‌بار نه به‌عنوان عامل بیماری، بلکه به‌عنوان کارخانه‌ای زیستی برای تولید مولکول‌های ضدسرطان.